2019年9月20日，“黄手环”志愿者在世界阿尔茨海默病日主题宣传活动现场演示预防阿尔茨海默病的手指操（鲁鹏摄\ 本刊）

　　被指造假的论文是本世纪被引用最多的研究之一。这是否意味着阿尔茨海默病新药几十年来的研发困境，一开始就驶入了“错误航道”？

文/《环球》杂志记者 彭茜

编辑/乐艳娜

　　被称为“脑海中橡皮擦”的阿尔茨海默病，是一种至今发病机理不清且无法治愈的神经退行性疾病。全球有超过5500万人遭受阿尔茨海默病和相关痴呆症困扰，随着全球老龄化加剧，这一数字还会日渐扩大。

　　近日，美国《科学》杂志发布了题为《学术界污点？》的长篇调查报道，指出阿尔茨海默病领域一篇16年前的重要奠基性研究论文涉嫌造假，威胁到该领域的主流理论“β淀粉样蛋白（Aβ）沉积”。

　　报道一经刊出，旋即引发轩然大波，震惊整个阿尔茨海默病研究领域。被指造假的论文是本世纪被引用最多的研究之一，《科学》称其可能对整个领域研究方向及新药研发产生过影响。这是否意味着阿尔茨海默病新药几十年来的研发困境，一开始就驶入了“错误航道”？

疑似造假

　　到目前为止，阿尔茨海默病的致病机理一直不明，多年来的研究和药物研发主要基于一个该领域最被认可的“假说”——Aβ沉积。该理论认为，脑部的Aβ异常沉积，可能会引发Tau蛋白异常过度磷酸化、神经递质紊乱以及氧化应激等系列级联反应，导致神经元受损，引发痴呆症。相应地，阻止Aβ沉积被认为是最可靠的治疗策略。

　　要想弄清这一假说如何超越众多理论成为主流，需要回顾自20世纪初起的阿尔茨海默病研究史。1906年，德国病理学家阿洛伊斯·阿尔茨海默首先在一名具有痴呆和精神病性症状的患者脑部发现了斑块和其他蛋白质沉积物。1984年，研究人员确认了Aβ为阿尔茨海默病患者脑内斑块主要成分。1991年，又有学者从一个遗传性早发性阿尔茨海默病家系中检测到了β淀粉样前体蛋白基因的突变。

　　1992年，英国皇家科学院院士、伦敦大学学院教授约翰·哈迪首次在《科学》提出阿尔茨海默病发病的淀粉样蛋白级联假说。至此，Aβ沉积与阿尔茨海默病的潜在关联已相当显著，学术界开始专注研究Aβ在阿尔茨海默病中的作用，药企和科研机构也着重开发针对Aβ的药物。但是，几十年来，数以百计以Aβ为靶向疗法的临床试验以失败告终，越来越多科学家开始怀疑这一假说。

　　直到2006年，美国明尼苏达大学的年轻研究生西尔万·莱内在英国《自然》杂志以第一作者身份发表论文，在小鼠模型中直接证明Aβ的一种亚型Aβ*56具有神经毒性，会导致小鼠痴呆。这是首次在动物模型中纯化出可溶性的Aβ寡聚物，并证明其毒性。这相当于重新给Aβ沉积假说注入了“强心针”，当时《自然》配发评论称，Aβ*56是阿尔茨海默病的“头号嫌疑人”。

　　这正是此次被怀疑造假的论文，发现这些疑点的是美国范德堡大学神经科学家马修·施拉格，而他“打假”的初始驱动力实际上来自于一份做空医药公司的顾问工作。2021年8月，施拉格应两名同行邀请调查医药公司Cassava Sciences，怀疑其一款阿尔茨海默病在研疗法的研究数据存在问题。在调查过程中，施拉格意外发现莱内的多篇论文中图像条带可能存在问题，多数论文都与Aβ*56有关，包括2016年在《自然》发表的这篇。

　　施拉格将他的发现发给《科学》，随后《科学》开展了为期6个月的调查，提供的证据强烈支持了施拉格的怀疑。独立的图像分析师和一些顶级阿尔兹海默病研究者应《科学》要求，审查了施拉格质疑的这些图像，一致认为莱内论文中超过70张图片有可能存在问题。《科学》援引美国肯塔基大学阿尔兹海默病专家唐娜·威尔科克的话说，一些看起来是“惊人明显的”图片篡改。

　　不过，目前对于论文是否确认造假，尚未盖棺论定。《科学》说，需相关研究人员提供完整的、未经发表的图像和原始数据来辨别。《自然》也在该论文页面标示出“基于对该论文一些数据的关切，《自然》正在展开调查”，称会尽快给出后续回应。明尼苏达大学发言人则表示将就莱内研究的争议点进行审查，但这一调查也许会耗时数年。

　　中国科学技术大学科技史与科技考古系特任教授王程韡告诉《环球》杂志记者，生物医学本身是一门非常复杂的学科，经常出现实验无法被重复的情况。原因可能多样——比如实验操作者的手法构成了一种默会知识，需要言传身教才能习得，进而得到重复。人和社会的复杂性，也决定了生物医学的撤稿率远高于其他领域。大多数生物医学研究的图像都需要处理，默认可接受的是适度调节对比度、亮度、清晰度等，但如果通过图像处理实现“从无到有”，超越底线，这就属于造假了。

　　“此次论文疑似造假事件的特殊之处在于，这是由于利益驱动导致科学造假被揪出来。以往学术界对于学术不端行为的发现，通常依赖于‘用爱发电’（纯自愿的公益行为）或是‘内部举报’。利益驱动的‘打假’模式，还是第一次。”王程韡说，这种利益驱动的专业“打假”未来会不会形成一种固定模式，会不会通过市场机制最终达到平衡，还有待观察。

争议难消

　　《科学》称，施拉格的发现可能会威胁阿尔茨海默病领域的统治性理论，统计显示目前该论文引用数已超过2300次。《科学》援引美国斯坦福大学阿尔茨海默病专家、神经科学家托马斯·萨德霍普的话说，最直接、最明显的破坏是这浪费了美国国家卫生研究院的经费和投入该领域的智力资源，“因为人们正是以这些结论为起点来开展他们的实验”。

　　据《科学》报道，美国国家卫生研究院本财年已在淀粉样蛋白相关项目上花费了约16亿美元，约占其阿尔茨海默病总资金的一半。推动其他潜在阿尔茨海默病病因（如免疫功能障碍或炎症）的一些科学家则抱怨说，他们已被淀粉样蛋白“黑手党”边缘化。

　　王程韡说，围绕一些主流假说会形成一个相对主流的利益共同体，较难被推翻。从历史规律看还是会先沿着先前思路继续探究，直到发现决定性的否定证据才会彻底被颠覆。

　　《环球》杂志记者采访的一些神经科学专家表示，这篇被质疑的论文并不能撼动Aβ沉积假说目前的主流地位。首都医科大学校长饶毅接受记者采访时说，Aβ是一种有毒性的蛋白质，Aβ沉积致病依然是从上世纪90年代初开始到现在最核心、最主流的理论，是否形成Aβ*56寡聚体，只是其中一个细节，证明或不被证明，都不能否定这个主流理论。

　　北京协和医院神经内科主任医师李延峰则告诉记者，即便论文确认造假，对相关研究影响也有限。目前，学术界对于阿尔茨海默病致病机理的主流研究结论还是Aβ级联假说，Aβ沉积依然是阿尔茨海默病的重要病理标志，是触发神经变性的病因。针对该病的主要制药靶点也仍是Aβ和Tau蛋白。该理论并不会因为这篇论文疑似造假而被“颠覆”，对相关新药研发影响也不会太大。

　　“从科学史的视角看，很多科学发现都是从假说开始的，假说不断提出、被证实或证伪，是科学进展必不可少的自然过程。方向的转化也是很缓慢的，特别是一些‘开脑洞’的假说，不会因为一两个实验有问题就轻易被否定掉。”王程韡说。

　　事实上，关于Aβ沉积假说的争议一直存在。广东省智能科学与技术研究院丘志海博士告诉记者，一般认为先有细胞外淀粉样斑块形成，后有神经细胞死亡，但最近也有文章提出“先有神经细胞死亡，后有细胞外淀粉样斑块出现”，后续相关研究值得期待。另外也有研究认为，线粒体输运异常导致的能量代谢缺陷，可能是引起阿尔茨海默病的原因，不过目前尚无共识。

　　“阿尔茨海默病和其他痴呆症研究正在经历一场复兴。科学发现呈指数级增长。”中国阿尔茨海默病防治协会近日刊文说，该领域研发的活跃伴随着激烈的辩论和分歧，存在着坚持既定理论和寻求打破现状的人，“这种辩论和分歧在研究中至关重要，必须以证据为基础来推动进步”。

　　尽管论文第一作者莱内至今尚未作出回应，但论文通讯作者、华裔美国教授卡伦·肖·阿什近日在国际阿尔茨海默病学术论坛alzforum发文回应说，由于莱内正在接受学校调查，所以她无法针对论文图片面临的指控作出评论。但她认为《科学》的报道“误导了”读者，将“阿尔茨海默病药物研发困局”与“关于Aβ沉积假说的某个特定方面论文的科学不端指控”混为一谈，给读者造成后者应对前者“负责”的误解，“事实上，在超过20年的时间里，我一直在担心以斑块为靶点的药物可能无效”。

　　阿什说，在她的研究中，Aβ分为1型和2型，1型的一种特殊形式，即论文中的Aβ*56，在她和其他人的实验室中都被证明会损害小鼠的记忆功能，目前还没有针对1型Aβ的临床试验，而2型Aβ是药物研发者重复尝试且失败的靶点。

研发“黑洞”

　　正如阿什所说，抗阿尔茨海默病药物一直都是全球药企的研发“黑洞”，几十年投入巨大且收效甚微。研发主要路线一般围绕阿尔茨海默病常见病理特点展开，尤其是大脑中Aβ和Tau蛋白的病态积聚。然而，近年来靶向这两个靶点的药物临床试验鲜有成功，导致“垄断”该领域近30年的Aβ沉积假说面临越来越多质疑，开始有更多学者呼吁探索除了Aβ之外的其他路径。

　　美国制药行业协会2018年12月份报告数据显示，1998至2017年共146项阿尔茨海默病药物临床试验失败，多家大型药企2000年以来共投入约6000亿美元，多数打了水漂。丘志海说，很多抗阿尔茨海默病药物研发存在争议，主要是因为疗效不明确，有几个可能的原因：第一，对阿尔茨海默病理解不够，靶点不对；第二，缺乏很好的动物模型，无法在临床前对药物作用进行充分试验。

　　而在李延峰看来，抗阿尔茨海默病药物研发艰难，主要是治疗时机选择比较困难，“太早做不到，太晚没有用”。现有的抗阿尔茨海默病药物主要可以做到改善记忆和减轻精神行为症状，短期内较难看到其他有前景的新药问世。

　　不过，相关专家也认为，在争议中前行的抗阿尔茨海默病新药研发，新靶点和新希望正不断出现，已经进入“大航海时代”。

　　阿尔茨海默病药物发现基金会近日发布的《2021年阿尔茨海默病临床试验报告》显示，基于对衰老和阿尔茨海默病发病机理更深入的理解，现有研发管线已经不仅专注于Aβ和Tau蛋白，而是针对多样的创新靶点。

　　目前临床开发阶段有118款在研疗法旨在改变阿尔茨海默病进程，其中有23%针对Aβ和Tau蛋白，位居第一，但剩下多达77%的疗法涉及与衰老和神经退行性疾病病理发生相关的多个领域，包括神经保护、炎症、线粒体和代谢功能、突触功能和神经递质、遗传和表观遗传学等。不少针对新靶点的疗法已进入Ⅲ期临床试验。

　　“阿尔茨海默病与其说是一种疾病，不如说更多是一种以遗传、代谢、生活及社会环境等多种因素为诱因的综合征，可能无法被单一靶点药物治愈，”丘志海说。

来源：2022年9月7日出版的《环球》杂志 第18期

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